肥胖已成为全球性的健康挑战纪源优配，遗传是肥胖的关键影响因素之一。其中，黑皮质素4受体（
MC4R）基因突变导致的MC4R缺乏症是最常见的遗传性肥胖形式，患者常表现为儿童期就严重肥胖、食欲亢进和高胰岛素血症。长期以来，这类患者对传统生活方式干预反应不佳，缺乏有效的药物治疗方案。
近期一项发表于《自然-医学》（
Nature Medicine）的研究为这类患者带来了新希望。该研究基于SURMOUNT-1临床试验的数据，发现GIP/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽（tirzepatide）对MC4R突变携带者同样有效，72周减重达18.3%，与无突变者疗效相当。
截图来源：Nature Medicine
在SURMOUNT-1试验中，替尔泊肽带来的减重幅度提示这款疗法有潜力满足严重肥胖患者的治疗需求，其中一些人可能携带特定遗传变异。
因此，研究团队对SURMOUNT-1试验中2291名参与者进行了基因分型纪源优配，发现其中32人（1.4%）携带致病性
MC4R突变。与无突变者相比，MC4R突变携带者在基线时体重指数（BMI）更高（40.04 vs 38.04 kg/m 2 ，P=0.036），腰围更粗（120.44 cm vs 114.02 cm，P=0.012），进一步印证了MC4R突变与严重肥胖的关联。
接下来，研究团队分析了
MC4R突变携带者对于替尔泊肽的治疗反应。72周替尔泊肽治疗后，MC4R突变携带者的平均体重下降幅度达到18.3%，与无突变者的19.9%相比无显著差异（P=0.79）。两组患者随时间推移的体重变化轨迹也相似。这表明，无论是否携带这一肥胖相关基因突变，替尔泊肽均能带来显著且持续的减重效果。
MC4R突变携带者（实现）和无突变者（虚线）接受替尔泊肽（蓝线）或安慰剂（灰线）治疗后的体重变化（图片来源：参考资料[1]）
此外，在血糖、血压、血脂等代谢指标方面，两组也表现出相似的改善趋势。
这些结果提示，对于最常见的单基因肥胖症——MC4R缺乏症，替尔泊肽是潜在有效治疗选择。由于MC4R缺乏症从儿童时期就表现为严重肥胖，针对包括MC4R缺乏症患者在内的肥胖儿童和青少年进一步开展临床试验，有望为遗传性肥胖的早期治疗提供循证基础。
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封面图来源：123RF
参考资料
[1] Bhatnagar, P., Ahmad, N.N., Li, X. et al. Tirzepatide leads to weight reduction in people with obesity due to MC4R deficiency. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03913-2
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